POZNAJ POZOSTAŁE CZASOPISMA V
pzwl_small
BIEŻĄCY NUMER
Immunoterapia 1/2019
ISSN: 2544-5731

Opis przypadku chorego na czerniaka z przerzutami leczonego niwolumabem

  • 2019-05-09
Artykuł jest opisem przypadku 66-letniego pacjenta operowanego w maju 2016 roku z powodu guza jelita cienkiego, pierwotnie histopatologicznie rozpoznanego jako NET G2. W związku z progresją choroby w kontrolnych badaniach obrazowych oraz badaniu klinicznym, zaszła konieczność weryfikacji materiału histopatologicznego. W materiale pobranym z jednej ze zmian w tkance podskórnej oraz po ponownej ocenie pierwotnej zmiany jelita cienkiego ostatecznie rozpoznano czerniaka bez obecności mutacji BRAF. Z uwagi na zmiany przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym, potwierdzone w badaniu MR, przeprowadzono radioterapię Gamma Knife. Następnie chory rozpoczął leczenie systemowe niwolumabem. Uzyskano remisję zmian przerzutowych. Pacjent kontynuuje leczenie z dobrą tolerancją, odpowiedź na leczenie utrzymuje się.   Opis przypadku Sześćdziesięciosześcioletni mężczyzna zgłosił się do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w styczniu 2016 roku z powodu nawracających bólów brzucha o charakterze opasującym, zaparć z okresowo występującą domieszką świeżej krwi w stolcu oraz utraty masy ciała (schudł ok. 16 kg). Chory w dobrym stanie ogólnym (1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]), nieleczony na inne choroby przewlekłe, na stałe nieprzyjmujący żadnych leków. W wywiadzie okresowo podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, jednakże dotychczas nie stosowano farmakoterapii z tego powodu. Ponadto od wielu lat czynny palacz (ok. 20 paczkolat), alkohol spożywał okazjonalnie. W wywiadzie rodzinnym stwierdzono raka trzustki u ojca chorego. W związku z wyżej wymienionymi objawami ze strony przewodu pokarmowego pacjent skierowany został na diagnostykę do szpitala rejonowego, gdzie przeprowadzono badania endoskopowe i obrazowe. W gastroskopii stwierdzono refluks żołądkowo-przełykowy oraz zapalenie błony śluzowej żołądka. W wykonanej kolonoskopii opisano obecność polipów, uchyłków jelita grubego i guzków krwawniczych. W badaniu komputerowym jamy brzusznej i miednicy z kontrastem uwidoczniono naciek ściany jelita cienkiego na długości ok. 100 mm, a także liczne powiększone węzły chłonne wielkości do 27 mm. Po ocenie sytuacji klinicznej oraz wyników badań dodatkowych pacjenta zakwalifikowano do leczenia chirurgicznego. W maju 2016 roku wykonano odcinkową resekcję jelita cienkiego wraz z guzem. W otrzymanym wyniku histopatologicznym opisano nowotwór neuroendokrynny (ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors – GEP-NET) G2 z obszarami martwicy, liczbą mitoz < 20/10 HPF, z zatorami z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych oraz z naciekaniem nerwów (synaptofizyna +, chromogranina -, CD117 -). W konglomeracie węzłów chłonnych w rzucie guza stwierdzono przerzuty nowotworowe. Preparaty histopatologiczne konsultowano w Zakładzie Patologii Centrum Onkologii – Instytucie im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, gdzie potwierdzono pierwotne rozpoznanie: w badaniu konsultacyjnym GEP-NET G2 Ki 67 do 20%, chromogranina A -, synaptofizyna +++. Zwracała uwagę podwyższona aktywność NSE przy prawidłowych wartościach CEA, Ca 19.9 i chromograniny A. W scyntygrafii receptorów somatostatynowych wykonanej w czerwcu 2016 roku nie stwierdzono ekspresji receptorów somatostatynowych. W związku z uzyskanym wynikiem pacjenta pozostawiono w ścisłej obserwacji onkologicznej w Centrum Onkologii – Instytucie im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie. W kontrolnej tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy wykonanej po 4 tygodniach stwierdzono progresję choroby. Badanie uwidoczniło liczne węzły chłonne krezkowe i w okolicy powięzi Geroty. W badaniu przedmiotowym stwierdzono w prawym dole nadobojczykowym wyczuwalny guz 2 x 2 cm, w lewym dole podobojczykowym guz 2 x 1,5 cm, według relacji chorego zmiany pojawiły się przed około 2 tygodniami. Dodatkowo pojawiły się zmiany na grzbiecie, w okolicy podłopatkowej prawej oraz w okolicy podżuchwowej, a także na szyi po stronie prawej, do tyłu od mięśnia obojczykowo-sutkowego, mierzące do ok. 3 cm. We wrześniu 2016 roku pobrano jedną ze zmian w tkance podskórnej, którą przekazano do badania patomorfologicznego. Na jego podstawie stwierdzono, że była to zmiana budząca podejrzenie czerniaka. W związku z powyższym ponownie konsultowano preparaty z guza usuniętego z jamy brzusznej i ostatecznie ustalono rozpoznanie czerniaka w IV stopniu zaawansowania klinicznego. W badanym materiale nie stwierdzono mutacji BRAF V600. W listopadzie 2016 roku po wyrażeniu świadomej, pisemnej i poinformowanej zgody, omówieniu potencjalnych działań niepożądanych immunoterapii oraz zasad postępowania w przypadku ich wystąpienia, a także wykonaniu wszystkich badań wymaganych programem lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ), chory rozpoczął leczenie przeciwciałem anty-PD1 niwolumabem w ramach programu lekowego. Wyjściowo w badaniu tomografii komputerowej klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem dożylnym stwierdzono: „w dolnej części szyi po prawej guz węzłowy niejednorodnie wzmacniający się po kontraście o wymiarach 39 x 34 mm, zmiana o podobnym charakterze po stronie lewej (przechodząca na górną część ramienia) mierząca 44 x 33 mm. Ponadto liczne węzły chłonne w lewej pasze, maksymalnie 27 x 22 mm, w prawej pasze mniejsze, maksymalnie 20 x 15 mm. Bardzo liczne wszczepy w powłokach klatki piersiowej, największy z przodu po stronie lewej 22 x 17 mm, wszczep wewnątrzmięśniowy przed prawą łopatką 20 x 16 mm. Tarczyca niejednorodna z licznymi guzkami, za lewym płatem najpewniej węzeł chłonny 24 x 17 mm uciskający przełyk. Węzeł przytchawiczy dolny prawy 16 mm, liczne węzły zaprzełykowe, największy 18 x 16 mm, za aortą zstępującą 33 x 16 mm. Węzeł/wszczep pomiędzy sylwetką serca a mostkiem o wymiarach 19 x 16 mm. Guz 57 x 38 mm w ścianie klatki piersiowej niszczący boczny odcinek VIII żebra lewego. Nie stwierdzono diagnostycznie powiększonych węzłów chłonnych w śródpiersiu górnym i we wnękach płucnych. W płacie górnym płuca prawego przy tylnej ścianie podopłucnowy guzek 9 x 4 mm, pozostały miąższ płucny bez zagęszczeń. Jamy opłucnowe bez obecności płynu. W obrębie jamy brzusznej bardzo liczne różnej wielkości wszczepy tkankowe, największe śródotrzewnowo za wyrostkiem haczykowatym trzustki 39 x 21 mm, niżej po stronie lewej 49 x 28 mm, zaotrzewnowo po lewej (przy tętnicy krezkowej) 38 x 26 mm, niżej 35 x 33 mm, za prawą nerką 36 x 31 mm, za lewą nerką 34 x 27 mm, przy naczyniach biodrowych wspólnych lewych pakiet węzłowy 52 x 30 mm. Wątroba, śledziona, trzustka bez zmian ogniskowych. W dolnym biegunie lewej nerki torbiel 62 x 56 mm, drobniejsze torbiele w obu nerkach, niewielkie guzki w obu nadnerczach. Wszczepy w powłokach – największy za prawym talerzem biodrowym 25 x 14 mm. Wygojone złamania w bocznych odcinkach licznych żeber po stronie lewej i destrukcja w obrębie żebra VIII. Pozostałe części kostne bez cech destrukcji”. W badaniu tomografii komputerowej ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono zmiany przerzutowe (2 ogniska 6 i 5 mm w prawym płacie ciemieniowym), które potwierdzono w badaniu MR. W związku z tym chorego poddano leczeniu metodą Gamma Knife w styczniu 2017 roku. W badaniach laboratoryjnych nie obserwowano klinicznie istotnych nieprawidłowości. Pacjent otrzymywał niwolumab w dawce 3 mg/kg masy ciała w regularnych odstępach co 2 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia obserwowano normalizację aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) w surowicy krwi, utrzymującą się stale po uzyskaniu normalizacji (ryc. 1). rycina 1 W terminie podania 10. dawki leku zaobserwowano wzrost aktywności amylazy: amylaza 310 IU/l (N: 22–80), tj. 3,9 x górna granica normy (stopień toksyczności G3 wg CTCAE v 4.03). Wykonano dodatkowe badania: lipaza 846 IU/l (N: < 67), tj. 12 x górna granica normy (G4, według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 4.03), amylaza w moczu: 932 IU/l, stwierdzono również nieznaczny wzrost stężenia CRP – 26,8 mg/dl (N < 5) (ryc. 2a–c). rycina 2a rycina 2b tycina 2c W kontrolnych badaniach obrazowych wykonywanych zgodnie z wymogami programu lekowego, tj. pierwszym po 12 tygodniach leczenia niwolumabem, kolejnych w lipcu i październiku 2017 roku, obserwowano postępującą, a następnie utrzymującą się regresję zmian nowotworowych (ryc. 3a–c). rycina 3 W obserwacji od kwietnia do października 2017 roku zwraca uwagę w badaniach obrazowych stopniowe zwężanie się szerokości trzonu i ogona trzustki, stanowiące cechy zaniku ogona i częściowo trzonu trzustki, bez cech poszerzenia przewodu Wirsunga. W kontrolnym MRI OUN z grudnia 2017 roku bez nowych zmian ogniskowych. Klinicznie u pacjenta nie występowały objawy zapalenia trzustki, dolegliwości ze strony układu pokarmowego, a w wykonanym badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej nie uwidoczniono patologii w obrębie trzustki. W związku z powyższym rozpoznano bezobjawowy klinicznie wzrost aktywności enzymów trzustkowych w stopniu G4 wg CTCAE v. 4.03 (tab. 1) i leczenie odroczono do czasu uzyskania poprawy parametrów laboratoryjnych. tabela1Na podstawie pogłębionego wywiadu wykluczono błędy dietetyczne jako przyczynę zapalenia trzustki, w wykonanych badaniach obrazowych nie wykazano obecności kamicy żółciowej. W związku z bezobjawowym wzrostem aktywności enzymów trzustkowych nie wdrażano leczenia, poza dietą z ograniczeniem podaży tłuszczów. Chorego pozostawiono w obserwacji i prowadzono regularną kontrolę parametrów trzustkowych. Po ich normalizacji, która nastąpiła po upływie tygodnia, kontynuowano leczenie niwolumabem. Obecnie pacjent jest w stanie ogólnym dobrym (1 według ECOG), bez dolegliwości bólowych – poza uczuciem sztywności porannej w obrębie obu dłoni (G1). W badaniach laboratoryjnych, wykonywanych regularnie zgodnie z wymogami programu lekowego NFZ, bez przeciwwskazań do kontynuacji leczenia. Kontrolne stężenia enzymów trzustkowych prawidłowe, wartości glikemii na czczo nieco powyżej normy (wdrożono dietę z ograniczeniem cukrów prostych), aktywność LDH w normie. Pacjent czuje się dobrze, spełnia wszystkie kryteria kontynuacji leczenia w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia. Dyskusja Aktualnie podstawą leczenia chorych na czerniaka bez obecności mutacji BRAF V600 w stadium nieoperacyjnym lub z przerzutami jest immunoterapia. Obecnie dostępne są w Polsce trzy leki refundowane w ramach programu lekowego NFZ: niwolumab, pembrolizumab oraz ipilimumab (1, 2). Niwolumab, przeciwciało anty-PD1, został dopuszczony do obrotu do stosowania w monoterapii w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u osób dorosłych, na podstawie wyników badania CheckMate-066. W badaniu tym niwolumab porównywano do wcześniej stosowanej w leczeniu czerniaka dakarbazyny. Uczestniczyli w nim chorzy wcześniej nieleczeni z powodu choroby nieoperacyjnej/z przerzutami, bez mutacji BRAFV600. Badanie było pierwotnie zaślepione, lecz w związku ze stwierdzoną w analizie okresowej istotną przewagą niwolumabu w zakresie czasu przeżycia całkowitego nad dakarbazyną badanie odślepiono i chorzy leczeni dakarbazyną mogli rozpocząć leczenie niwolumabem. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression-free survival – PFS) wyniosła 5,1 miesiąca dla niwolumabu i 2,2 miesiąca dla dakarbazyny (p < 0,001). Mediana czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival – OS), będącego pierwszorzędowym punktem końcowym badania, w grupie leczonej niwolumabem nie została osiągnięta, zaś dla grupy leczonej dakarbazyną wyniosła 10,8 miesiąca, stwierdzono 58% redukcję ryzyka zgonu z powodu choroby (ang. hazard ratio – HR = 0,48, p < 0,0001). Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate – ORR) w grupie otrzymującej niwolumab wyniósł 40,0%, a w grupie leczonej dakarbazyną 13,9% (p < 0,001). Leczenie niwolumabem było dobrze tolerowane, do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należały: zmęczenie (19,9% chorych), świąd skóry (17%) oraz nudności (16,5%). Działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu G3 i G4 obserwowano u 11,7% chorych (3). Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w trakcie leczenia niwolumabem chorych na czerniaka, takie jak zwiększona aktywność lipazy, obserwowano często (4). W dostępnej literaturze prezentowane są przypadki ostrego zapalenia trzustki u chorych poddawanych immunoterapii. Zapalenie trzustki związane z mechanizmem immunologicznym opisywano u około 1,8% chorych. Znacznie częściej stwierdzane są jednak przypadki bezobjawowego wzrostu aktywności lipazy i amylazy (w stopniu G3 i G4 u ok. 10–15% leczonych anty- CLTA4 i anty-PD1) (4, 5). Zjawisko bezobjawowego wzrostu aktywności lipazy i amylazy bez cech zapalenia trzustki jest opisywane szczególnie w przypadku stosowania niwolumabu i pembrolizumabu. W razie wystąpienia umiarkowanego bezobjawowego wzrostu aktywności enzymów trzustkowych w surowicy krwi nie ma konieczności wdrażania terapii kortykosteroidami. W takich przypadkach nie ma też konieczności przerywania terapii anty-PD1. Natomiast toksyczność w stopniu G3 i G4 z towarzyszącymi objawami klinicznymi wymaga zaprzestania leczenia (6, 7). Regularne monitorowanie aktywności amylazy i lipazy w surowicy nie jest zalecanym postępowaniem, o ile nie wystąpi kliniczne podejrzenie zaburzenia funkcji/zapalenia trzustki. Sam wzrost aktywności enzymów trzustkowych nie świadczy bowiem o zapaleniu trzustki. Zwykle w przebiegu zapalenia trzustki obserwowane są również zmiany stwierdzane za pomocą badań obrazowych. Dotychczas kliniczne znaczenie izolowanego wzrostu aktywności lipazy i amylazy u chorych na czerniaka leczonych immunoterapią nie zostało wyjaśnione (8). Podsumowanie Chory na czerniaka z przerzutami, z pierwotnie rozpoznanym NET G2 jelita cienkiego, po weryfikacji histopatologicznej zmiany w jelicie oraz zmiany przerzutowej jako czerniak BRAF(-) po wystąpieniu przerzutów, jest leczony niwolumabem od ponad roku. Leczenie to jest skuteczne i dobrze tolerowane. W jego trakcie obserwowano bezobjawowy wzrost aktywności enzymów trzustkowych bez klinicznych i radiologicznych cech zapalenia trzustki, który ustąpił po kilkudniowej obserwacji, co pozwoliło na kontynuację skutecznego leczenia.   Autorzy: DR IWONA KALINOWSKA Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie DR N. MED. MONIKA DUDZISZ-ŚLEDŹ Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie   Źródło: "Immunoterapia"  nr 1/2018   Piśmiennictwo:
  1. Charakterystyka produktu leczniczego Opdivo® (niwolumab).
  2. Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A et al.: Cutaneous melanoma – diagnostic and therapeutic guidelines in 2016. Oncol Clin Pract 2015; 11: 216-231.
  3. Robert C, Long GV, Brady B et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015; 372(4): 320-330.
  4. Clamon G, Patel R, Mott SL: Pancreatitis associated with newer classes of antineoplastic therapies. JCSO 2017; 15(3): e135-e141.
  5. Cramer P, Bresalier RS: Gastrointestinal and hepatic complications of immune checkpoint inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19(1): 3.
  6. Puzanov I, Diab A, Abdallah K et al.: Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer 2017; 5(1): 95.
  7. Villadolid J, Amin A: Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res 2015; 4(5): 560-575.
  8. Postow M, Wolchok J: Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy. Up to Date 2018.

Comments